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这项研究揭示了HIV对整合酶抑制剂的耐药性机制。

时间:2020-02-04 14:08:51
克里克(克里克)和达那法伯癌症研究所(Danafarber)的一项新研究揭示了艾滋病对一组广谱药物产生抗药性的机制,这一发现为开发更有效的治疗方...

克里克(克里克)和达那法伯癌症研究所(Danafarber)的一项新研究揭示了艾滋病对一组广谱药物产生抗药性的机制,这一发现为开发更有效的治疗方法打开了大门。

今天,有许多帮助控制艾滋病毒感染的药物,包括称为整合链转移抑制剂的药物。药物家族中有四种药物:拉特格勒、埃尔维特格勒、多鲁特格勒和比特格鲁。它们都是通过与艾滋病病毒中的一种关键酶--一种整合酶结合,防止它将病毒的遗传信息插入人体细胞DNA。虽然最初非常有效,但随着时间的推移,艾滋病毒将对这些药物产生抗药性。

这项研究于2020年1月30日在科学(Science)杂志上在线发表,发现了艾滋病病毒对这些药物产生耐药性的机制。虽然药物通常在结合和阻断整合酶方面非常有效,但随着时间的推移,病毒会削弱这种结合,使其关键酶重新发挥作用。

伦敦弗朗西斯克里克研究所(FrancisCrickInstitute)的研究人员使用冷冻电子显微镜探索病毒整合酶的结构,该酶与艾滋病病毒的祖先非常相似。该技术使用了一种强大的显微镜,在药物酶复合物的冷冻样品上发射电子。通过记录电子与样品的相互作用方式,研究人员几乎逐个原子地绘制出详细的图像。

这些药物的不寻常特点是它们与金属离子相互作用,这通常使它们与病毒酶的活性部位形成很强的键。我们发现HIV可以巧妙地改变金属的化学环境,就像用遥控器来降低药物结合的强度一样。这是链转移抑制剂的盔甲中的一个意外缺陷,伦敦帝国学院克里克染色质和移动DNA实验室的共同作者、小组组长和分子病毒学教授彼得·切尔皮诺夫(Petercherepanov)说。

好消息是,我们终于在药物结合位点看到了病毒酶活性位点的确切结构。这些蓝图将为设计更有效的整合酶抑制剂提供参考,这些抑制剂可以改善数百万艾滋病毒感染者的生活。艾伦·恩格曼(Alanengelman)是达纳法贝癌症研究所癌症免疫学和病毒学系的联合作者,也是波士顿哈佛医学院的医学教授。

药物结合的减弱是由于突变的作用和活性部位关键水分子的丢失所致。这篇论文的合著者EdinaRosta评论说:理解这种机制将有助于在未来改进这些药物。克里克和伦敦国王学院的计算化学读者,他的团队对整合结构进行了复杂的计算。

布莱根妇女医院传染病科主任兼哈佛医学院医学教授丹尼尔·库里茨克斯(danielkuritzkes)并未直接参与这项研究。切列帕诺夫和恩格尔曼实验室的工作重要地揭示了一类药物的抗药性机制,这些药物现在被推荐用于一线治疗全世界的艾滋病患者

弗朗西斯·克里克研究所细胞和病毒结构生物学实验室主任彼得·罗森塔尔(Peterrosenthal)解释道:这项研究是一个很好的例子,说明了我们如何使用冷冻电子显微镜来揭示药物及其靶标之间的复杂关系,并提供可能带来临床益处的结果。

本条来源:

Structuralbasisofsecond-generationhivintegraseinhibitoractionandviralresistance科学(2020年)。Science.Sciencemag.org/lookup/。1126/Science.aay4919

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